Nel 1415 fra Luca da Copertino, dei Minori Conventuali, eccellente teologo, recatosi in paese per visitare i parenti e constatato il completo abbandono della chiesa di San Nicola, la chiese al vescovo e all'Universitas per conto del suo ordine religioso, con la promessa di fabbricarvi accanto un convento per i frati che avrebbero dovuto officiare la chiesa.

Le autorità acconsentirono e fra Luca, col concorso delle offerte dei copertinesi, edificò il convento. Si racconta che per edificare l'edificio si dovettero abbattere i resti di un'antica fortezza romana. I lavori terminarono nel 1417 e risulta che in quell'anno, nella sacrestia della chiesa, era leggibile la data della ristrutturazione. Fra Luca dovette essere un'abile francescano se, come risulta da alcuni manoscritti, nel 1425, anno in cui si registra anche la sua morte, fondò a Mesagne un convento per i francescani.

Attraverso i secoli la chiesa e il convento furono ingranditi e abbelliti. Il 2 novembre 1536 il padre guardiano Francesco Stefania commissionava per trenta ducati a Benedetto Tora di Gallipoli un coro con ventidue stalli, simile a quello che lo stesso aveva realizzato per la vicina chiesa di Casole. Gradualmente la chiesa di S. Francesco acquistava sempre più importanza ed i nobili non mancarono di erigervi le loro cappelle gentilizie.

Un atto del 1560 testimonia che il padre guardiano Giovan Battista D'Argentia concedeva al nobile Giovanni Antonio Caputo "un luogo già vacuo dentro detta chiesa di S. Francesco per fabricare et erigere una cappella ex latere dextro in ingressu dictae Ecclesiae juxta Cappellam M. Basili della Porta com potestate fundandi sepulturam sub titulo Assumptionis B.V.M". Un altro atto notarile del 17 ottobre dello stesso anno rivela che il padre guardiano Donato Amato concesse a Paolo Greco un luogo presso la porta della chiesa per la costruzione di una cappella, altare e sepoltura.

Nel 1600, quando era provinciale il copertinese Giovanni Donato Caputo, il convento fu ingrandito e restaurato e nel chiostro fu collocata la seguente iscrizione " Fr. Joanne Donatus Caputo Cupertinensis S.T.D. Provincialis Aere publico suoi et piorum elemosynis claustrum hoc aedificandum curavit. Anno salutis MDC". Un altro benefattore del convento fu padre Franceschino Desa, zio di San Giuseppe da Copertino, il quale rivestì tra l'altro anche l'incarico di guardiano. Da alcuni atti notarili si evince che nella chiesa vi era un oratorio con statue e in queste erano incassate reliquie di Santi. Vi era inoltre "la miracolosa antica statua della Vergine degl'Angeli". Nel '700, i frati residenti nel convento erano passati da cinque a quattordici; e poiché la chiesa era sempre più frequentata dai fedeli si sentì la necessità di dotarla anche di un organo. Con atto di notar Pietro Fulino, infatti, del 9 settembre 1720 i religiosi ordinarono a mastro Orfeo Torres di Lecce un organo con otto registri che pagarono 310 ducati.

In occasione della beatificazione di San Giuseppe da Copertino, la chiesa di San Francesco era divenuta meta di continui pellegrinaggi. Ecco come si presentava in quell'epoca: "La porta maggiore d'ingresso a questa monumentale chiesa guardava l'occidente con la magnifica sua unica navata, col presbiterio, altare maggiore, coro, sacrestia, accanto alla quale s'innalzava la gran torre del suo campanile ad arco di quattro armoniose campane nelle quattro facciate".

La soppressione murattiana segnò la fine del complesso francescano. Il 4 giugno 1811 Antonio Villanova prese in consegna l'edificio e, nel 1813, risultò essere tra i beni demaniali. Dopo alcuni anni il demanio lo vendette a privati per pochi soldi, i quali lo rasero al suolo per edificarvi civili abitazioni. Gli acquirenti, infatti, furono Raffaele Leo, Giuseppe Trono e Giovanni Nicolaci. "Il Leo prese la parte del convento con la sacrestia. Il Nicolaci comprò il resto del convento, mentre il Trono prese tutte le località della chiesa, del presbiterio, del coro ed una buona parte del convento a Mezzogiorno: quest'ultimo, dopo aver raccolto le ossa di quei che furono seppelliti in quella chiesa e trasportatele con sacconi nell'ossario del camposanto, abbattè dalle fondamenta quelle sacre mura onde innalzare l'esistente palazzo".

Circa le quattro campane di cui era dotato il campanile, la più grande fu trasferita a Leverano, le altre tre furono prese dal governo murattiano e fuse per farne moneta di bronzo. Il campanile, pericolante e ritenuto quindi un incubo per la sicurezza pubblica, fu abbattuto nel 1886.